/nginx/o/2020/09/25/13369194t1h346c.jpg)
Tartu ülikooli teadlaste kaasosalusel avaldati teadusajakirjas Science uuring, mis näitab, et ligikaudu 10%-l seni tervetest inimestest, kes said raskekujulise Covid-19 haiguse, leiti antikehad, mis ei ole suunatud mitte viiruse, vaid immuunsüsteemi enda vastu. Paralleelselt ilmunud uuringus tehti kindlaks, et veel 3,5% sellistest patsientidest kannab spetsiifilisi geenivariante. Mõlemal juhul puudusid patsientidel I tüüpi interferoonid, mis on üliolulised viirusevastases kaitses.
Interferoonid kuuluvad loomuliku immuunsuse vahendite hulka ning nende ülesandeks on reageerida viirusinfektsioonidele viivitamatult, sest omandatud immuunvastuse, näiteks antikehade, küpsemine võtab aega. Interferoonide toimel saavad rakud ise tõsta oma vastupanuvõimet viirustele.
Teadlased leidsid aga, et ühel juhul blokeerivad autoantikehad interferoonide toime, teisel juhul on nende tootmine pärsitud geenidefektide tõttu. Kokkuvõttes viib see interferoonide toime puudulikkuseni osadel Covid-19 põdejatest, kelle raske haiguse kulu põhjused on olnud siiani mõistatuseks.
Tartu ülikooli meditsiiniteaduste valdkonna teadlaste osalusel avaldatud teadusuuringu tulemused aitavad seletada, miks mõned nooremad inimesed, kellel pole raske kuluga seotud kaasuvaid haigusi, nagu südame-veresoonkonnahaigused ja teist tüüpi diabeet, satuvad Covid-19 tõttu intensiivravisse. Samuti võib siin peituda esimene molekulaarne põhjendus sellele, miks mehed surevad sellesse haigusesse sagedamini kui naised.
Rockefelleri Ülikooli St. Giles’i infektsioonhaiguste geneetika labori juhataja ja Howard Hughes’i meditsiiniinstituudi teadlane Jean-Laurent Casanova ütles, et suure rahvusvahelise projekti COVID Human Genetic Effort töö tulemustest avaldatud esimesed publikatsioonid sisaldavad kaalukaid tõendeid, et eluohtliku Covid-19 kulu põhjuseks on sageli I tüüpi interferoonide puudus. «Selliseid probleeme saaks vähemalt teoorias lahendada juba olemasolevate ravimite ja protseduuridega,» tõdes ta.
Casanova ning USA allergia ja nakkushaiguste riikliku instituudi teadlase Helen Su juhitav suurprojekt hõlmab üle 50 sekveneerimis- ja teaduskeskuse ning sadu haiglaid üle kogu maailma. Uuringusse olid haaratud patsiendid mitmelt mandrilt. «Peaaegu 15% kriitilistest Covid-19 juhtudest sai nende töödega seletuse,» ütles Casanova.
Praeguseni on olnud suures osas selgusetu, miks SARS-CoV-2 poolt nakatunud inimeste käekäik nii erinev on – osadel inimestel võib haigus kulgeda sümptomiteta, teistel juhtudel võib viirus tappa juba paari päevaga. Casanova eelnev teadustöö paari aastakümne jooksul on näidanud, et ebatavaline eelsoodumus mõne nakkushaiguse suhtes võib olla kirjas pärilikkusaines ühe immuunsüsteemi jaoks olulise geeni muutusena.
Juba veebruarist peale on Casanova juhitud projekti raames kogutud tuhandeid Covid-19 patsientide proove, et leida geenivariante, mis seletaks Covid-19 kulu suurt varieeruvust.
Sellest on nüüdseks avaldatud kaks teadusartiklit. Ühes neist, samuti ajakirjas Science avaldatud, uurisid nad rohkem kui 650 patsienti, kes olid sattunud haiglasse raske SARS-CoV-2 põhjustatud kopsupõletikuga ja kellest 14% surid. Võrdluseks uuriti 530 isikut, kelle haiguse kulg oli väga kerge või koguni asümptomaatiline.
Esmalt võrreldi gruppides selliste geenivariantide esinemist, mis on seotud raskekujulise gripiga. Need geenid juhivad interferoonide tööd. Sai selgeks, et teatud osa rasketest haigetest kandis mõnd haruldast varianti nendes geenides ja üle kolme protsendi uuritutest oli sellise variatsiooni tõttu kaotanud vastava valgu funktsiooni. Järgmised katsed näitasid, et nende patsientide immuunrakud ei vastanud SARS-CoV-2-le interferooni toodanguga nagu see olema peaks.
Rakud, mis kandsid uuritud geenivariante, olid viiruse suhtes tundlikumad: nad surid kiiremini ja suuremas hulgas kui ilma vastavate mutatsioonideta rakud.
Kuna ka varem on avastatud, et vastuvõtlikkuse mõnele konkreetsele haigustekitajale võib põhjustada nii vigane geen kui ka autoantikehad selle geeni produkti vastu, siis järgmiseks uuritigi sellise stsenaariumi võimalikkust.
Uuringusse kaasati 987 patsienti eluohtliku Covid-19 kuluga. Enam kui 10%-l patsientidest tuvastati interferoonide vastased autoantikehad. 95% autoantikehade suhtes positiivsetest juhtudest moodustasid mehed.
Edasi näidati rakkudel põhineva testiga, et need autoantikehad on bioloogiliselt aktiivsed ehk nad neutraliseerivad 1. tüüpi interferoonide toimeid. Mõnel juhul olid olemas proovid ka haiguseelsest perioodist: ka need sisaldasid juba autoantikehi. Teistel juhtudel tuvastati autoantikehi juba esimestel haiguspäevadel, mis tähendab, et autoantikehad ei ole pelgalt raske haiguse tagajärg vaid põhjus. Sellised autoantikehad on populatsioonis haruldased. 1227-s juhuslikult valitud seerumis leiti autoantikehi vaid neljal juhul.
«Need tulemused viitavad uutele ravivõimalustele, mida rakendada eeskätt haiguse varases staadiumis,» ütles Casanova. Näiteks on ravimina olemas interferoonide preparaate, mida kasutatakse erinevate teiste haiguste ravis, muuhulgas kroonilise viirushepatiidi korral.
Autoantikehade uuringule andsid olulise panuse ka Tartu ülikooli meditsiiniteaduste valdkonna teadlased rakulise immunoloogia juhtivteaduri Kai Kisandi eestvedamisel, kes on ajakirjas Science ilmunud teadusartikli üks vastutavatest autoritest.
«Meie töögrupil on olemas pikaaegne kogemus interferoonidega seotud uuringute vallas ja seda hinnati konsortsiumi poolt kõrgelt. Näitasime, et Covid-19 patsientide autoantikehad blokeerivad kõiki interferoon alfa alatüüpe, mida on kokku 12. Interferoonide neutraliseerimise tagajärjeks on viirusevastaste barjääride nõrkus ning seetõttu viiruse soodustatud ja kiirem levik organismis,» kirjeldas Kisand.
Kisandi sõnul tuleks autoantikehade olemasoluga arvestada ka läbipõdenute plasma ülekandmisel riskigrupi patsientidele. «Oht on siiski väike, sest plasmadoonoriks tulevad enamasti need inimesed, kes haiguse kodus mõõdukate nähtudega läbi põdesid – ja suur tänu neile selle eest. Sellistel patsientidel me siiani interferoonide vastaseid autoantikehi leidnud ei ole.»
Teadlaste sõnul uuringuid selles vallas jätkuvad, sest võimalik on ka teiste immuunmediaatorite või nende retseptorite geenivariantide osalemine raske haiguse määrajatena. Paralleelselt testitakse ka mitmete teiste autoantikehade potentsiaalset rolli tõsise Covid-19 kulu tekkimisel.
/nginx/o/2022/03/09/14417220t1hd013.png)