Teadlased selgitasid välja, kuhu on teel koroonaviiruse uued mutatsioonid

Koroonaviiruse ogavalk (punane) seondumas rakku sisenemiseks ACE2 retseptoriga (sinine). Foto: Shutterstock

Püüdes prognoosida SARS-CoV-2 tulevasi evolutsioonilisi manöövreid, on Harvardi meditsiinikooli uurijate juhitud uurimisrühm tuvastanud mitmeid tõenäolisi mutatsioone, mis võimaldaksid viirusel vältida immuunkaitset, mis on omandatud nakkuse või vaktsineerimisega, samuti antikehadel põhinevat ravi.

Tulemused, mis avaldati 2. detsembril ajakirjas Science, aitavad teadlastel hinnata, kuidas SARS-CoV-2 võib areneda, kui see jätkab kohanemist peremeesorganismidega. See aitab rahvaterviseametnikel ja teadlastel valmistuda tõenäolisteks tulevasteks mutatsioonideks, vahendab Harvard.

Kui uurimistöö oli valmis avaldamiseks, tuvastati uus muret tekitav variant nimega omikron, ja seejärel leiti, et see sisaldab mitmeid antikehadest kõrvalehoidvaid mutatsioone, mida teadlased äsja avaldatud artiklis prognoosisid.

Teadlased ütlevad, et uuringutulemused ei ole omikroni suhtes otseselt kohaldatavad, sest selle käitumine sõltub unikaalsete mutatsioonide (vähemalt 30 viiruse ogavalgus) koosmõjust ja sellest, kuidas see konkureerib teiste aktiivsete tüvedega. Sellegipoolest annab uuring teadurite sõnul olulisi vihjeid omikroniga seotud muret tekitavate tahkude kohta ja toimib ka prognoosina, millised mutatsioonid võivad ilmneda tulevastes variantides.

Vaktsineerimine ennetab ka viiruse muteerumist

«Meie leiud viitavad sellele, et omikroniga on soovitatav olla väga ettevaatlik, sest need mutatsioonid on osutunud üsna võimeliseks vältima äsja nakatunud patsientide raviks kasutatavaid monoklonaalseid antikehi ja mRNA vaktsiinidest saadud antikehi,» ütles uuringu vanemautor Jonathan Abraham, mikrobioloogia dotsent ja nakkushaiguste spetsialist Brighami haiglas. Teadlased ei uurinud viiruse kaitset antikehade vastu, mis tekkisid vastusena mitte-mRNA vaktsiinidele.

Mida kauem viirus inimestel paljuneb, märkis Abraham, seda tõenäolisem on, et selles jätkub uudsete mutatsioonide arenemine, ja see võib anda löögi olemasolevale loomulikule immuunsusele, vaktsiinidele ja ravimeetoditele.

See tähendab, et rahvatervise jõupingutused viiruse leviku tõkestamiseks, sealhulgas massilised vaktsineerimised kogu maailmas niipea kui võimalik, on üliolulised nii haiguse ennetamiseks kui ka viiruse arenemisvõimaluste vähendamiseks, ütles Abraham.

Leiud rõhutavad ka käimasolevate uuringute tähtsust mitte ainult SARS-CoV-2, vaid ka teiste patogeenide võimaliku edasise arengu kohta, ütlesid teadlased.

«Sellest pandeemiast väljapääsemiseks peame viirusest ette jõudma, mitte järele,» ütles Katherine Nabel, Harvardi doktorant ja uuringu kaasautor. «Meie lähenemisviis on ainulaadne selle poolest, et selle asemel, et uurida üksikuid antikehamutatsioone eraldi, uurisime neid liitvariantide osana, mis sisaldavad korraga palju samaaegseid mutatsioone – arvasime, et see võib olla suund, kuhu viirus liigub. Kahjuks näib see olevat nii omikroniga.»

Paljudes uuringutes on vaadeldud mehhanisme, mis on arenenud uutes domineerivates SARS-CoV-2 tüvedes, mis võimaldavad viirusel seista vastu antikehade kaitsvale jõule.

Harvad mutatsioonid

Selle asemel, et oodata ja näha, mida järgmine uus variant võib tuua, otsustas Abraham sel suvel välja selgitada, kuidas võimalikud tulevased mutatsioonid võivad mõjutada viiruse võimet rakke nakatada ja immuunkaitsest kõrvale hoida.

Et hinnata, kuidas viirus võib end järgmiseks muuta, järgisid teadlased vihjeid viiruse keemilises ja füüsikalises struktuuris ning otsisid haruldasi mutatsioone, mis leiti immuunpuudulikkusega inimestel ja ülemaailmsest viirusjärjestuste andmebaasist. Laboripõhistes uuringutes, milles kasutati mittenakkuslikke viirustaolisi osakesi, leidsid teadlased mitme kompleksse mutatsiooni kombinatsioonid, mis võimaldaksid viirusel nakatada inimese rakke, vähendades või neutraliseerides samal ajal antikehade kaitsevõimet.

Teadlased keskendusid koroonaviiruse ogavalgu osale, mida nimetatakse retseptorit siduvaks domeeniks ja mida viirus kasutab inimese rakkude külge kinnitumiseks. Ogavalk võimaldab viirusel siseneda inimese rakkudesse, kus see käivitab iseseplikatsiooni ja viib lõpuks infektsioonini.

Põgenemismutatsioonid

Enamik antikehi toimib, lukustudes samadesse kohtadesse viiruse piikvalgu retseptorit siduvas domeenis, et blokeerida selle kinnitumine rakkudele ja infektsiooni põhjustamine.

Mutatsioonid on normaalne osa viiruse loomulikust ajaloost. Iga kord, kui viirusest tehakse uus koopia, võib tekkida koopiaviga – geneetiline kirjaviga. Kuna viirus puutub kokku peremeesorganismi immuunsüsteemi selektiivse survega, on kopeerimisvigadel, mis võimaldavad vältida viiruse blokeerimist olemasolevate antikehade poolt, parem võimalus ellu jääda ja paljunemist jätkata.

Mutatsioone, mis võimaldavad viirusel sel viisil antikehadest kõrvale hiilida, nimetatakse põgenemismutatsioonideks.

Teadlased näitasid, et viirus võib arendada suurel hulgal samaaegseid põgenemismutatsioone, säilitades samas võime ühenduda retseptoritega, mida see vajab inimraku nakatamiseks. Selle testimiseks ehitasid teadlased pseudotüübid, laboris valmistatud viiruse aluse, mis konstrueeriti kahjutute, mittenakkuslike viirusetaoliste osakeste kombineerimisel SARS-CoV-2 ogavalgu tükkidega, mis sisaldasid arvatavaid põgenemismutatsioone.

Teadlased näitasid, et pseudotüübid, mis sisaldavad kuni seitset neist põgenemismutatsioonidest, on vastupidavamad terapeutiliste antikehade ja mRNA vaktsiini saajate seerumi neutraliseerimisele.

Omikrontüve ilmnemisel ei ole kompleksne muteerumine retseptoriga seonduvas domeenis enam hüpoteetiline. Deltavariandil oli retseptoriga seonduvas domeenis ainult kaks mutatsiooni, kuid uurimisrühma uuritud pseudotüüpidel oli kuni seitse mutatsiooni ja omikronil näib olevat viisteist, ütles Abraham, sealhulgas mitu spetsiifilist mutatsiooni, mida tema meeskond analüüsis.

Katsete seerias viisid teadlased läbi biokeemilisi analüüse ja teste pseudotüüpidega, et näha, kuidas antikehad seostuvad põgenemismutatsioone sisaldavate ogavalkudega. Mitmed mutatsioonid, sealhulgas mõned omikronis leiduvad, võimaldasid pseudotüüpidel täielikult vältida terapeutiliste antikehade, sealhulgas monoklonaalsete antikehade «kokteiliteraapiates» leiduvate antikehade tekkimist.

Teadlased leidsid ka ühe antikeha, mis suutis kõik testitud variandid tõhusalt neutraliseerida. Siiski märkisid nad, et viirus suudab sellest antikehast kõrvale hiilida, kui ogavalgus tekib üks mutatsioon, mis lisab suhkrumolekuli kohta, kus antikeha viirusega seondub. Sisuliselt takistaks see antikeha tema ülesande täitmisel.

Teadlased märkisid, et harvadel juhtudel on leitud, et SARS-CoV-2 tsirkuleerivad tüved omandavad selle mutatsiooni. Kui see juhtub, on see tõenäoliselt immuunsüsteemi selektiivse surve tulemus, ütlesid teadlased. Nad lisasid, et selle haruldase mutatsiooni rolli mõistmine on kriitilise tähtsusega, et olla paremini ette valmistatud, enne kui see domineerivate tüvede osana esile kerkib.

Kuigi teadlased ei uurinud otseselt pseudotüüpviiruse võimet põgeneda loomuliku immuunkaitse eest, viitavad uurimisrühma varasema töö tulemused vähem muteerunud variantidega, et uuemad, väga muteerunud variandid väldiksid ka loodusliku infektsiooni kaudu omandatud antikehi.

Korduva immuniseerimise olulisus

Teises katses viidi pseudotüübid kokku mRNA vaktsiini saanud isikute vereseerumiga. Mõnede väga muteerunud variantide puhul kaotas üheannuselise vaktsiini saajate seerum täielikult võime viirust neutraliseerida. Proovides, mis võeti inimestelt, kes olid saanud teise vaktsiiniannuse, säilitas vaktsiin vähemalt teatud efektiivsuse kõigi variantide, sealhulgas mõne ulatuslikult muteerunud pseudotüübi vastu.

Autorid rõhutavad, et nende analüüs viitab sellele, et korduv immuniseerimine algse ogavalgu antigeeniga võib olla väga muteerunud SARS-CoV-2 piikvalguga tüvede vastu võitlemisel kriitilise tähtsusega.