Vananemisvastane vaktsiin töötas esimestel katsejänestel tõhusalt

Õnnelik eakas paar Foto: Shutterstock

Eksperimentaalne vaktsiin eemaldas esimeste katsejäneste – hiirte –kehast edukalt vananevad rakud, aidates pikendada näriliste eluiga ja pöörata tagasi mõningaid vanusega seotud haiguste tunnuseid. Teadlaste sõnul on katse samm edasi teekonnal sarnase vaktsiini loomisel inimestele. Kas see võiks tõesti toimida?

«Ma arvan, et andmed olid äärmiselt tugevad... Arvan, et see on tõesti hea põhimõtteline tõestus,» ütles Paul Robbins, biokeemia, molekulaarbioloogia ja biofüüsika professor ning Minnesota ülikool vananemise ja ainevahetuse bioloogia instituudi kaasdirektor hiireuuringu kohta. Teoreetiliselt toimiks sama lähenemisviis ka inimeste puhul. Kuid küsimus on selles, kas see vaktsiin oleks inimestele ohutu, ütles Live Sciencile Robbins, kes ei olnud uuringuga seotud. Selle väljaselgitamiseks peaksid teadlased läbi viima täiendavaid uuringuid loomadega, sealhulgas ahvidega ja tegema põhjalikke ohutusuuringuid inimpatsientidel.

Uue vaktsiini sihtmärgiks on vananevad rakud, mis on kahjustuse või stressi tõttu paljunemise lõpetanud, kuid riikliku vananemisinstituudi (NIA) andmetel ei sure, kui nad peaksid. Need rakud kogunevad vananedes, kuna immuunsüsteem muutub selliste rakkude eemaldamisel vähem tõhusaks. Vananevad rakud vabastavad ühendeid, mis vallandavad põletikku ja kahjustavad seega läheduses asuvaid terveid rakke. Tõendid viitavad sellele, et vananevate rakkude kogunemine aitab kaasa paljude vanusega seotud haiguste, sealhulgas vähi, Alzheimeri tõve ja ateroskleroosi tekkele.

Sihtmärgid rakkude pinnal

Viimase kümnendi jooksul on teadlased töötanud «senolüütiliste ravimeetodite» või ravimite loomise nimel, mis suudavad vananevaid rakke kehast eemaldada. Mõned neist ravimitest on vähendanud põletikku, lükanud edasi vanusega seotud haiguste teket ja pikendanud näriliste eluiga. Robbinsi sõnul on paarkümmend neist ravimitest jõudnud ka inimpatsientidega läbi viidavatesse kliinilistesse uuringutesse.

Robbins ütles, et vaktsiini, mitte ravimite kasutamise potentsiaalne kasu vananevate rakkude kõrvaldamisel seisneb selles, et inimesi saab süstida näiteks 50-aastaselt ja vältida vananevate rakkude kogunemist. Vaktsineeritud inimese immuunsüsteemi õpetatakse otsima vananevaid rakke ja neid hävitama. Seevastu inimene, kes võtab senolüütilisi ravimeid, peaks neid tarbima korduvalt, kuna vananevad rakud kogunevad pärast iga ravikuuri uuesti, ütles teadlane.

Senolüütilise vaktsiini väljatöötamiseks valisid teadlased vananevate rakkudesihikule võtmiseks immuunsüsteemi jaoks spetsiifilise sihtmärgi ehk «antigeeni». Kogu keha rakud võivad vananeda ja need näevad välja üksteisest erinevad, ütles uuringu vanemautor dr Tohru Minamino, Tokyo Juntendo ülikoolihaigla kardiovaskulaarmeditsiini keskuse direktor.

Meeskond uuris ainult ühe rakutüüpi: vananevad veresoonte endoteelirakud, mis ääristavad arterite, veenide ja kapillaaride siseseinu. Nad analüüsisid, milliseid valke esineb suurtes kogustes nende rakkude pinnal, et näha, millised valgud oleksid nende vaktsiini jaoks hea sihtmärk.

Ajakirjas Aging avaldatud 2011. aasta aruande kohaselt valisid nad tuvastatud valkude hulgast ühe, nimega glükoproteiini mittemetastaatiline melanoomi valk B (GPNMB), mis näib kuhjuvat vanusega mõnes kudedes ja soodustab mitmesuguseid haigusi. Ajakirjas Steroids avaldatud 2018. aasta aruande kohaselt esineb sama valku rohkesti ka teatud vähirakkude tüüpidel, sealhulgas melanoomidel.

Uuringus analüüsis meeskond ateroskleroosiga inimpatsientide koeproove ja leidis, et nende veresoonte endoteelirakud kandsid palju rohkem GPNMB-d kui nende rakud, kellel haigust ei olnud. Ajakirjas Clinical Chemistry and Laboratory Medicine avaldatud 2020. aasta aruande kohaselt näitavad tõendid, et vananevate rakkude poolt välja paisatud molekulid aitavad otseselt kaasa ateroskleroosi naastude tekkele. Seda silmas pidades soovis meeskond näha, kas GPNMB-ga rakkude eemaldamine kehast aitaks vähendada naastude tihedust.

Katsejänesed hiired

Selle idee testimiseks kasutas meeskond ateroskleroosi hiirmudelit ja eemaldas seejärel närilistelt GPNMB-positiivsed rakud, kasutades geneetilist modifikatsiooni. Rakkude eemaldamisel avastasid nad, et naastude hulk hiirte arterites vähenes kiiresti. Need leiud veensid meeskonda muutma GPNMB oma senolüütilise vaktsiini sihtmärgiks.

Meeskond lõi spetsiaalselt peptiidvaktsiini – teatud tüüpi vaktsiini, mis on suunatud pikema valgujärjestuse lühikestele segmentidele. Kui vaktsiin oli süstitud hiirtele, ajendas see immuunsüsteemi tootma antikehi GPNMB valgu osade vastu – need antikehad lukustusid valgu külge ja märgistasid kinnitunud rakud hävitamiseks. GPNMB-positiivsete rakkude, arteriaalsete naastude ja põletikuliste molekulide arv vähenes vaktsiini saanud hiirtel märkimisväärselt, võrreldes platseebot saanud hiirtega. Teadlased leidsid, et vaktsineeritud hiirtel vähenesid ka spetsiifilised vananemist tähistavad molekulaarsed markerid võrreldes kontrollrühma omadega.

Et näha, kas vaktsiin avaldas mingit mõju üldistele vananemismärkidele, vaktsineeris töörühm «keskealisi», veidi üle aasta vanuseid hiiri ja testis seejärel nende elujõulisust umbes 1,5-aastaselt. Hiired, kellele anti platseebot, liikusid vanemas eas harvemini ja aeglasemalt, kuid vaktsiini saanud hiired jäid palju innukamaks, leidis töörühm. Veelgi enam, kolmandas katses avastas töörühm, et vaktsiini saanud hiired elasid veidi kauem kui platseebot saanud hiired, mis viitab sellele, et vaktsineerimine võib eluiga mõnevõrra pikendada.

Teadmatus toob võimalikud ohud

Meeskond ei märganud vaktsineeritud hiirtel mingeid kõrvalmõjusid, mis on mõnevõrra üllatav, ütles Robbins. Kuna GPNMB valku võib leida mitmesugustest rakkudest, mitte ainult vananevatest rakkudest, võib eeldada mõningaid sihtmärgiväliseid mõjusid. Üldiselt «ma ei usu, et kunagi tekib antigeeni, mis oleks spetsiifiline vananevatele rakkudele», nii et alati on mure, et vaktsiin võib rihtida immuunsüsteemi terveid rakke, ütles ta. Teadlased peavad selliste mõjude suhtes tähelepanu pöörama, kui nad liiguvad vaktsiini inimkatsete suunas.

Lisaks uue vaktsiini inimkatsetesse viimisele plaanib meeskond välja töötada täiendavaid vaktsiine, mis on suunatud erinevat tüüpi vananevatele rakkudele, millel võivad olla erinevad pinnavalgud, mida immuunsüsteem saaks sihikule võtta, ütles Minamino. Kuid kõigepealt peab meeskond need valgud tuvastama ja seejärel koostama sobivad vaktsiinid, ütles ta.

«Praegu me ei tea, millist vananevate rakkude alatüüpi peaksime vananemisvastastes ravides ja vaktsiinides sihtima,» märkis Robbins. Ta ütles, et selle valdkonna eesmärk on pikas perspektiivis välja töötada senolüütiline vaktsiin või ravim, mis suudab korraga võidelda mitmete vananemise aspektidega.

Uuring avaldati ajakirjas Nature Aging.