Vähki ravivad vaktsiinid - lootusrikas reaalsus

Foto: Anna Tarazevich, Pexels

• Väga halva prognoosiga kõhunäärmevähi vastu astuv vaktsiinikandidaat on nüüd olemas
• Tegemist pole mitte ennetava, vaid kirurgilise ravi tulemust hoida püüdva ravivaktsiiniga.
• Lootus on, et leitakse ka seda vähki ennetav vaktsiin.

Vähki ravivate vaktsiinidega olid enam kui kümme aastat tagasi seotud suured lootused. Siis saabus pettumus ja ka suhteline vaikus uuringutes. Viimaste aastate edusammud, mis põhinevad osalt mRNA tehnoloogia arengul ja arusaamise paranemisel immuunsüsteemi toimimisest, annavad aga taas lootust, et kõhunäärme-, rinna- ja soolevähki ravivad vaktsiinid saavad lähiajal reaalsuseks.

Läbimurre kasvajarakkude ehitatud kaitserajatistest, mis ei lase immuunsüsteemil vähirakke ära tunda ega rünnata, on pehmelt öeldes keeruline. Idee, et vähile saab vastu immuunsüsteemi abiga, on üsna vana. See põhineb osalt tähelepanekutel, et mõnikord kaob kasvaja selle tagajärjel, et inimesel tekib tavaline bakteriaalne põletik, mis "äratab" immuunsüsteemi ja lõhub vähi püüdlikult ehitatud kaitserajatised.

Hoolimata intensiivsetest uuringutest on tänaseks päevaks USAs ja ELs registreeritud vaid vaid kaks terapeutilist vähivaktsiini - sipuleucel-T ehk Provenge eesnäärmevähi jaoks ja Talimogene Laherparepvec (T-VEC, Imlygic) kaugelearenenud melanoomi jaoks. Hulk kandidaate on distantsilt vahetult enne finishit ehk laiemat kasutuselevõttu lahkunud - uuringute tulemused olid kehvad.

Välja on töötatud mitut tüüpi vähivaktsiine. On neid, mis peavad immuunsüsteemi õpetama vähirakke ära tundma viimastele omaste valkude abil, mis vaktsiini sees on. Siis on lühikeste, laboris kokkupandud aminohapete ahelate peale ülesehitatud vaktsiinid. Veel on proovitud vaktsiinina manustada ohutukstehtud kasvajarakke või kasvajaantigeenidega (iseloomulike juppidega) laetud immuunsüsteemi dentriitrakke. Lisaks ka DNA/RNA vaktsiinid, mille puhul "ohtliku võõra kuju" peavad immuunsüsteemile ette kandma plasmiidid, RNA molekulid, viirused, bakterid või eksosoomid. 

Pankreasevähi tekke geneetiline eelsoodumus seab inimesed võimatu valiku ette - kas oodata-vaadata ja riskida, sest kõigist kahtlastest kolletest ei pruugi sugugi vähk areneda; aga kui areneb, siis on lootust viie aasta pärast elus olla vaid 10 protsenti ... või eemaldada pankreas ning tegeleda diabeedi ja seedeprobleemidega.

Ajalehes The New York Times kirjeldatakse Johns Hopkinsi ülikoolis läbiviidud katset pankreasevähi patsientidega, mille eesmärgiks oli vaktsiinikandidaadi ohutuse kontroll. Katses osales tosin inimest, kellel oli geneetiliselt suur risk kasvaja arenguks ning kellel leitigi algstaadiumis kasvaja. Pankreasevähk on paraku üks kasvajatest, millele saadakse tavaliselt jälile liig hilja. Neil inimestel õnnestus aga oma veel väikesest kasvajast vabaneda kirurgilisel teel. Samas on risk, et kasvaja tuleb sellisel juhul paari aasta jooksul metastaseerununa ja surmavana tagasi, üle 70 protsendi. Kõik patsiendid said pärast algstaadiumis kasvaja eemaldamist uut vaktsiini ning mitte ühelgi pole kahe aasta jooksul vähk tagasi tulnud. Nüüd on vaktsiini saanud ka esimesed patsiendid, kellel on küll geneetiline eelsoodumus, kuid kasvajat veel pole. Kas vaktsiin ka siin toimib ja kui kaua toimib, näitab muidugi aeg, kuid esimesed tulemused on väga lootustandvad.

Pankreasevähi vaktsiini näide on väga asjakohane - selle vähi ravi on väga-väga kehva tulemuslikusega. Äsja ajakirjas Military Medical Research ilmunud suur ülevaade pankreasevähi vaktsiinidest annab hea pildi probleemist.

Kõhunäärmevähi esinemissgedus on viimase kolme aastakümne jooksul enam kui kahekordistunud. Kogu maailmas loeti 1990. aastal kokku 196 000 uut patsienti aastas, 2020. aasta ülemaailmse vähistatistika kohaselt registreeriti 495 773 uut pankreasevähi juhtu aastas. Arvestades maailma elanikkonna oodatava eluea pikenemist, eeldatakse, et pankreasevähi esinemissagedus kasvab ka järgmistel aastakümnetel. Võimalik, et vähijuhtumite arvu kasvu on panuse andnud ka parem diagnoosimine ja surmapõhjuste täpsem kirjapanek, kuid see ei seleta kogu kasvu põhjuseid.

Kirurgiline sekkumine on praegu sisuliselt ainus ravivõimalus. Kuid ainult 15–20 protsenti kõigist  patsientidest saavad seda võimalust vähemalt teoreetiliselt kasutada, sest enamasti avastatakse kõhunäärmevähk sellises staadiumis, kus kirurgia enam ei aita. Seni pole olnud head sõeluuringu meetodit, millega pankreasevähki varakult avastada. Tänaseks päevaks on vähi varajase avastamise veretestid USAs kasutusse tulemas. Nagu eelpool kirjeldatud, tuleb pankreasevähk väga sageli pärast lõikust tagasi.

 Süsteemne keemiaravi on juba mitu aastakümmet olnud standardraviks enam kui 80 protsendile patsientidest, kuid ka sellele suudab vähk vastu panna üsna kiire resistentsuse tekkega. Immunoteraapiat ja muid paljutõotavaid ravimeetodeid on testitud ka kliinilistes uuringutes - need kõik on õige natuke paremad kui keemiaravi, kuid kõhunäärmevähiga patsientide üldine 5-aastane elulemus on ikka vaid umbes 10 protsenti. Ilmselgelt on pankreasevähi raviks hädavajalikud väga tõhusad alternatiivid.

Pankreasevähi vastu astuvad mRNA vaktsiinid

mRNA ehk infoRNA vaktsiin on uudne ja paljutõotav vahend isikupärastatud vaktsiinide väljatöötamiseks kõhunäärmevähi vastu. Isikupärastatusest on juttu eelkõige seepärast, et aastast 2015 on igal aastal avastatud üks või mitu asjaolu, millest sõltub immuunsüsteemi võime pankreasevähki rünnata ja need on inimeseti erinevad. Tugevate kasvajaantigeenide tuvastamine, immunostimuleeriva vaktsiini konstrueerimise optimeerimine ja immuunalatüüpide eristamine on potentsiaalselt tõhusate pankreasevähi mRNA vaktsiinide isikupärastamise eeltingimused.

Natuke keerulisemat juttu kah ... Praegu toimub esimene inimestel läbiviidav I faasi uuring mRNA-põhise personaliseeritud neoantigeenivaktsiini (autogeenne tsevumeraan) taluvuse ja ohutuse kohta koos keemiaravi ja PD-L1 blokaadiga. Selle uuringu esialgsed tulemused avaldas BioNTech Company esimest korda 5. juunil 2022 (https://investors.biontech.de/).

Kuusteist patsienti, kellele tehti operatsioon ja PD-L1 inhibeerimine (piltlikult tähendab see teatud immuunsüsteemi osalt "piduri" mahavõtmist), vaktsineeriti uue vaktsiiniga. Kõik talusid ravi hästi. Ainult ühel tekkis vaktsiiniga seotud kolmanda astme palavik ja hüpertensioon, kuid muid tõsisemaid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Pooltel vaktsiini saanutest hakkasid vähemal või paremal määral tööle vähivastased T-rakud ja neil ei tulnud vähk nii lihtsalt tagasi (mediaan ei ole määratud, sest osa neist patsientidest elab vähivabalt muudkui edasi, kuid on teada, et see on üle 18 kuu) võrreldes nendega, kellel ei olnud vaktsiinist põhjustatud immuunvastust (13,4 kuud). Seetõttu on isikupärastatud mRNA vaktsiin kõhunäärmevähi raviks vähemalt paljulubav.

Veel on mõistlik teha operatsioonieelset ravi kasvaja vähendamiseks ja mikrometastaaside kõrvaldamiseks, suurendades seeläbi eduka operatsiooni võimalust. Näiteks pärast ravi neoadjuvandiga FOLFIRINOX sai kasvaja kirurgiliselt eemaldada 76 patsiendil 125-st (60,8%), kellel oli eelnevalt mitteopereeritav pankrease vähk. Selline ravi võimaldab aega võita isikupärastatud mRNA vaktsiini väljatöötamiseks ja kasutamiseks.

Sellegipoolest on kõhunäärmevähi ravi ka terapeutilise mRNA vaktsiini kasutuselevõtul endiselt keeruline. Kasvaja on ravile tundlike, geneetiliselt resistentsete või epigeneetiliselt ravimeetodite suhtes "kavalate ja eestlibisevate" vähirakkude segu -- mõni neist võib suuta ka kõigile ravietappidele vastu pidada ja siis taas paljunema hakata.

Vähki ennetavate mRNA vaktsiinide väljatöötamine võib olla veel üks oluline strateegia selle raskesti ravitava haiguse vastu. Seni on profülaktilist mRNA vaktsineerimist kasutatud peamiselt viirustega nakatumise ennetamiseks. Kõhunäärmevähi profülaktiliste vaktsiinide väljatöötamine on osaliselt, kuid mitte täielikult alles lapsekingades, kuna pankreasevähi algus on keeruline ja vaktsineerimise efektiivsust on raske hinnata. Üks peptiidvaktsiin kõhunäärmevähi ennetamiseks kõrge riskiga inimestel on praegu kliinilises testis (NCT05013216), kuid selle profülaktiline efektiivsus pole veel teada. 

Laialdaselt on kasutuses kaks vähki ennetavat vaktsiini, mis vähendavad vähijuhtumeid märkimisväärsel määral. Nendeks on viirushepatiit B vastane vaktsiin, mis hoiab ära osa maksavähke (mis on kroonilise hepatiidi tagajärjeks) ning HPV ehk inimese papilloomviiruse vaksiin, mis suudab ära hoida enamuse emakakaelavähi juhtumitest.