Uus geenide parandamise viis muudab paljud haigused ravitavateks

Foto: Gerd Altmann, Pixabay

Johns Hopkinsi ülikooli teadlased väidavad, et on loonud uue geenide parandamise viisi, mis võimaldab jõuda tõhusama ravini ka seni ravimatute geneetiliste haiguste puhul. 

Uudset geenitehnoloogilist lähenemisviisi on testitud hiirtel ning laboris kasvatatud närvirakkudel ja valgusele reageerivatel rakkudel. Esialgu on teadlased katsetega sealmaal, et püütakse tõestada meetodi toimivust laborikatsetes. Kui katsete paljukordne kordamine ja meetodi täiustamine õnnestub, siis on lootust, et mingi aja jooksul jõutakse ka uute ravimeetodite katsetamiseni inimestel.  

Johns Hopkinsi ülikooli meditsiiniteadlased väidavad, et nad on edukalt kasutanud rakkudes tavalist valkude valmistamise protsessi selleks, et "libistada" rakku geneetilised juhised nende kriitiliselt vajalike valkude valmistamiseks, mida rakk peaks tootma, aga ei tooda või mida on vaja haiguse ravi eesmärgil toota.

Kui edasised uuringud kinnitavad, et nende väljamõeldud meetod töötab, saab seda hakata katsetama konkreetsetel rakutüüpidel, et ravida häireid ja haigusi, kus geeniparandamisest ehk geeniteraapiast võiks kasu olla. Selliste häirete hulka kuuluvad neurodegeneratiivsed haigused, mis mõjutavad aju, sealhulgas Alzheimeri tõbi, osad nägemispuude vormid ja mõned vähivormid.

Neuroloogiaprofessor Seth Blackshaw ütleb, et neile, kes soovivad välja töötada ravimeetodeid haiguste jaoks, kus rakkudes pole mingit kindlat valku, on ülioluline pihta saada just haigust põhjustavatele rakkudele, et turvaliselt käivitada teatud geenide valkude valmistamise protsess. Ravimeetodid, mis ei ole täpselt suunatud just haigetele rakkudele, võivad avaldada soovimatut mõju teistele, tervetele rakkudele.

Kaks meetodit, mida praegu kasutatakse valkude valmistamiseks vajalike "tööriistade" rakkudesse viimiseks, on nii loomkatsetes kui ka inimeste puhul tõhususelt väga erinevad. 

Minipromootorid on inimese DNA väikesed segmendid, millel on võimalus geene teatud aegadel ja kohtades sisse ja välja lülitada. Need on olulised vahendid, mida teadlased ja arstid kasutavad rakkude märgistamiseks, geenide funktsioonide uurimiseks ja geneeniravis. 

Üks praegu kasutatav "biokeemiliste pakendite" rakkudesse saatmise meetod kasutab niinimetatud minipromootoreid, mis juhivad teatud DNA lõikude aktiivsust või valgu valmistamise protsessi. Blackshaw ütleb, et see meetod ei suuda sageli aktiveerida geene just õiges rakutüübis.

Teine meetod, mida nimetatakse serotüübi vahendatud geeniekspressiooniks, hõlmab tööriistade tarnimist, mis haakuvad teatud tüüpi rakkude membraanil olevate valkude külge. Blackshaw ütleb aga, et see meetodid ei suuda sihtida ainult ühte tüüpi rakke ja sageli ei tööta need meetodid inimestel isegi siis,kui laboriloomadega toimunud katsetes on kõik hästi läinud. 

Uue meetodi juured, mida kirjeldatakse 1. oktoobril ajakirjas Nature Communications, on Johns Hopkinsi patoloogia abiprofessori Jonathan Lingi varasemates uurimustes.  Ta avaldas "kaardid", mis näitavad, kuidas erinevad rakutüübid kasutavad alternatiivset splaissimist. Alternatiivne splaissimine tähendab lihtsustatult, et ühe geeni põhjal suudab keha toota sama valgu erinevaid variante. See, millist varianti valgust toodetakse, sõltub raku tüübist ja asukohast. Ehk siis rakud kasutavad tavaliselt alternatiivset splaissimist, et varieerida raku toodetavate valkude tüüpe.

Jonathan Lingi kaardid näitavad mustreid, mille järgi rakud lõikavad välja erinevaid introneid või sõnumitooja RNA kõrvalisi osi ja jätavad alles ainult geneetilise materjali informatiivsed osad ehk eksonid, mis tegelikult valke ekspresseerivad või valmistavad.

Õnneks olid alternatiivsed splaissimismustrid sarnased nii hiire kui ka inimese DNA-s. Koos tollase järeldoktorandi Alexei Bygrave'iga, kes on nüüd Tuftsi ülikooli abiprofessor, koostasid Blackshaw ja Ling splaissitud mRNA paketid, mida saaks healoomulise viiruse kaudu rakkudesse toimetada. Nad nimetasid need paketid SLED-ideks. 

Kui SLED-pakk rakku libiseb, avaneb see seal. Kuna SLED-süsteem ei ole raku genoomi integreeritud, lisas uurimisrühm geneetilisi "promootoreid", mis käivitavad SLEDide juhitud valkude tootmise. Kui praegused minipromootorsüsteemid suudavad õiget valku õiges kohas toota umbes 5 protsenti ajast, siis uus süsteem tegutseb õigesti õiges kohas 50 protsenti ajast.

Puuduvat valku suudeti selle meetodiga toota nii hiirte kahjustatud fotoretseptorites kui laboris kultiveeritud inimese silmamelanoomi rakkudes. Kahjustatud fotoretseptorite parandamine viitab võimalusele ravida teatud geneetilisi silmahaigusi - täpsemalt pigmentretiniiti, mis tähendab aeglaselt kulgevat nägemise kaotust, mis lõpeb pimedaksjäämisega. Katses silmamelanoomi ehk silmakasvaja rakkudega jõudsid SLED-paketid ainult melanoomirakkudesse, millel puudus geen SF3B1. SLED-pakett tootis valku, mis pani melanoomirakud surema.

Blackshaw ütleb, et SLED-süsteemi parim potentsiaal võib realiseeruda kombinatsioonis teiste geenide kohaletoimetamissüsteemidega. 

Blackshaw ja Ling on esitanud patenditaotlused, mis hõlmavad SLED-tehnoloogiat.