/nginx/o/2022/03/09/14417220t1hd013.png)
:format(webp)/nginx/o/2021/05/01/13756105t1h9af2.jpg)
Ajakirjas Nature Communications avaldatud uus uuring paljastab, kuidas SARS-CoV-2 poolt eritatud viirustoksiin võib kaasa aidata raske Covid-19 infektsiooni tekkele.
Teadlased avastasid, mis võib koroona põdemise raskemaks muuta
Uus uuring näitas, et osa SARS-CoV-2 ogavalgust võib kahjustada veresooni ääristavaid rakubarjääre, näiteks kopsudes, aidates kaasa niinimetatud veresoonte lekkimisele. Selle valgu aktiivsuse blokeerimine võib aidata ära hoida mõningaid Covid-19 surmavamaid sümptomeid, sealhulgas kopsuturset, mis aitab kaasa ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS) arengule.
«Teoreetiliselt võiksime seda rada sihtides blokeerida patogeneesi, mis põhjustab veresoonte häireid ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi, ilma et oleks vaja sihikule võtta viirus,» ütles uuringu juhtiv autor Scott Biering, California ülikooli järeldoktor. «Arvestades kõiki esilekerkivaid erinevaid viiruse variante ja raskusi iga üksiku nakatumise ärahoidmisel, võib olla kasulik keskenduda patogeneesi käivitajatele lisaks infektsiooni täielikule blokeerimisele.»
Teadlased väidavad, et nende töö ei anna tõendeid selle kohta, et ogavalk võiks infektsiooni puudumisel sümptomeid põhjustada. Selle asemel viitab nende uuring sellele, et ogavalk võib töötada koos viiruse ja keha enda immuunvastusega, et vallandada eluohtlikud sümptomid.
«Vaktsiinis sisalduv ogavalgu kogus ei suudaks kunagi leket põhjustada,» ütles uuringu vanemautor Eva Harris, UC Berkeley nakkushaiguste ja vaktsinoloogia professor. «Lisaks puuduvad tõendid selle kohta, et (ogavalk) on iseenesest patogeenne. Idee seisneb selles, et see on võimeline käimasolevat nakkust toetama ja soodustama.»
Uurides SARS-CoV-2 ogavalgu mõju inimese kopsu- ja veresoonkonna rakkudele ning hiirte kopsudele, suutis uurimisrühm avastada molekulaarsed rajad, mis võimaldavad ogavalgul häirida kehas olulisi sisemisi barjääre. Lisaks uute võimaluste avamisele raske Covid-19 ravis võiks mõistmine, kuidas ogavalk aitab kaasa veresoonte lekkimisele, valgustada teiste nakkushaiguste patoloogiat.
«Arvame, et paljud viirused, mis põhjustavad tõsist haigust, võivad kodeerida viirustoksiini,» ütles Biering. «Viiruste valgud interakteeruvad barjääri rakkudega ja põhjustavad nende barjääride talitlushäireid. See võimaldab viirusel levida ning see koos veresoonte lekke suurenemisega põhjustab tõsise haiguse. Loodan, et saame kasutada põhimõtteid, mida oleme SARS-CoV-2 uurimisest õppinud, et leida viise selle patogeneesi blokeerimiseks, et oleksime järgmise pandeemia korral paremini valmis.»
Kuidas ogavalk vallandab veresoonte lekke?
Vaskulaarne leke tekib siis, kui veresoonte sisekihti vooderdavad rakud on häiritud, võimaldades plasmal ja muul vereringest niiöelda välja lekkida. Lisaks raske Covid-19 korral täheldatud kopsu- ja südamekahjustuse põhjustamisele võib veresoonte leke tekitada ka hüpovoleemilise šoki.
Enne Covid-19 pandeemiat uurisid Biering ja teised Harrise uurimisprogrammi liikmed dengueviiruse valgu NS1 rolli veresoonte lekke käivitamisel ja hüpovoleemilise šoki soodustamisel. Kui pandeemia tabas, mõtles meeskond, kas sarnane SARS-CoV-2 viirustoksiin võib samuti kaasa aidata ägeda respiratoorse distressi sündroomile, mis tapab Covid-19 patsiente.
«Inimesed on teadlikud bakteriaalsete toksiinide rollist, kuid viiruse toksiini kontseptsioon on endiselt väga uus idee,» ütles Harris. «Olime tuvastanud dengueviirusega nakatunud rakkudest erituva valgu, mis võib põhjustada endoteeli (veresoonte sisekest) läbilaskvust ja häirida sisemisi barjääre. Seega mõtlesime, kas SARS-CoV-2 valk, nagu ogavalk, suudaks sarnaseid asju teha.»
Ogavalgud katavad SARS-CoV-2 välispinna, andes viirusele iseloomuliku välimuse. Need aitavad viirusel nakatada peremeesorganismi: ogavalk seondub inimese ja teiste imetajate rakkudes ACE2-nimelise retseptoriga, mis – nagu lukuauk – võimaldab viirusel siseneda rakku ja kaaperdada raku funktsiooni. SARS-CoV-2 viirus eraldab rakku nakatades suure osa ogavalgu retseptoriga seonduvast domeenist (RBD).
«Tahtsime teada, kas see valk aitas kaasa ka vaskulaarse lekke tekkele, mida nägime SARS-CoV-2 kontekstis.»
Praegu omistavad teadlased raske Covid-19-ga seotud südame- ja kopsukahjustuse üliaktiivsele immuunvastusele, mida nimetatakse tsütokiinide tormiks. Et testida teooriat, et ogavalk võib samuti rolli mängida, kasutasid Biering ja teised meeskonnaliikmed õhukesi inimese endoteeli- ja epiteelirakkude kihte, et jäljendada keha veresoonte vooderdust. Nad leidsid, et nende rakukihtide eksponeerimine ogavalgule suurendas nende läbilaskvust, mis on veresoonte lekke tunnus.
Kasutades CRISPR-Cas9 geeniredigeerimise tehnoloogiat, näitas meeskond, et see suurenenud läbilaskvus ilmnes isegi rakkudes, millel ei olnud ACE2 retseptorit.
Lõpuks leidsid teadlased RNA sekveneerimise abil, et ogavalk käivitab veresoonte lekke läbi molekulaarse signaaliraja. Uuring näitas, kuidas ogavalk interakteerub rakumembraanides olevate integriinidega (retseptor), kasutades nendega seondumist hõlbustavat niiöelda viirustoksiini RGD, mille tulemuseks on transformeeriva kasvufaktor beeta (TGF-beeta) vabanemine ja selle signaaliülekande aktiveerimine. TGF-beeta taseme tõus Covid-19 patsientidel võib haigust soodustada.
Integriinide aktiivsust blokeerides suutis meeskond hiirte veresoonte lekke tagasi pöörata.
«Tuvastasime SARS-CoV-2 uue patogeense mehhanismi, mille puhul ogavalk võib murda meie veresoonkonda vooderdavad barjäärid. Sellest tulenev läbilaskvuse suurenemine võib põhjustada veresoonte leket, mida tavaliselt täheldatakse raskete Covid-19 juhtumite korral,» ütles uuringu kaasautor Felix Pahmeier. «Oli huvitav näha sarnasusi ja erinevusi ogavalgu ja dengue viiruse valgu NS1 vahel. Mõlemad on võimelised häirima endoteeli barjääre, kuid ajaskaala ja peremeesrajad on neil erinevad.»
Kuigi integriinide aktiivsuse blokeerimine võib olla paljutõotav sihtmärk raske Covid-19 ravimisel, tuleb Harrise sõnul teha rohkem tööd, et mõista selle raja täpset rolli haiguse progresseerumisel. Kuigi veresoonte suurenenud läbilaskvus võib kiirendada nakatumist ja põhjustada sisemist verejooksu, võib see aidata ka organismil viirust tõrjuda, andes immuunsüsteemile parema juurdepääsu nakatunud rakkudele.