Teadlase elutöö seljatab migreeni: alguses mind ei usutud

Maailma juhtiv migreeniuurija professor Lars Edvinsson väisas Eestit, nautis vanalinna ilu ja astus üles ka KUMUs peetud kesknärvisüsteemipäeva konverentsil. Professori elutöö võib edaspidi vabastada kauased migreenipatsiendid kannatustest. Foto: Konstantin Sednev

30 aastat migreeni käes kannatanud inimestele annab uus bioloogiline ravimeetod nagu uue elu, ütles Eestit väisanud migreeniuurija professor Lars Edvinsson.

Edvinsson on üks Brain Prize 2021 võitjatest – auhind, mis on võrdsustatud neuroteaduste Nobeli preemiaga. Kogu tema karjääri väldanud töö tulemusena tuleb uuel ­aastal välja tabletivormis innovaatiline ravim, mis aitab migreenihoogude teket ära hoida, mõjutades migreeni patogeneesi.

​Edvinssoni uuringutes on saanud kinnitust, et ­ägedate migreenihoogude ajal ­suureneb kaltsitoniini geeniga seotud ­peptiidi (CGRP) ­vabanemine, mis täidab migreeni tekkes ­võtmerolli. Peptiidid täidavad kehas olulisi bioloogilisi funktsioone, ­näiteks reguleerides teiste moleku­lide aktiivsust. CGRP esineb ­peapiirkonna veresoontel asuvates kolmiknärvikiududes, millel on roll valu tajumises. Kolmiknärvi ganglioniga on seotud trigeminovaskulaarne refleks, mille ülesanne on kaitsta veresooni ahenemise eest, aga selle vallandumise korral tajuvad migreenihaiged valu.

Edvinssoni uurimisrühm avastas juba 1984. aastal, et CGRP on jõuline ajuarterite ­laiendaja. Edvinsson oletas seepeale, et CGRP-l võib olla suur roll aju vere­voolu ja ­migreenisündroomi reguleerimisel. Ta avaldas koos Austraalia neuroloogi Peter Goads­byga 1990. aastal uuringu, milles ilmnes, et CGRP oli ainus neuropeptiid, mis inimestel ägeda migreenihoo peavalufaasis ­vereringesse vabanes.

Edvinsson selgitas, et avastuse põhjal välja töötatud anti­kehad toimivad valuga ­seotud närvikiududele, blokeerides CGRP ühinemist retseptoritega.

Professor: kõik on selge

«Kõik on süstemaatilise töö tulemus,» nentis Edvinsson. Ta on pärit Rootsi linnast Malmöst, kus tema vanemad töötasid bensiinijaamas.

«See oli väga õnnelik päev, kui sain teate, et olen võetud vastu Lundi ülikooli meditsiini õppima,» rääkis ta. Pärast esimest ülikooliaastat ja anatoomiakursusi oli Edvinsson suvel koputanud neuroanatoomia professori uksele. «Mida sa tahad?» küsinud professor kähiseval häälel. «Ütlesin, et tema loengud on olnud huvitavad, ja küsisin, kas saaksin ehk uurimistöös kuidagi kaasa lüüa. Ta vaatas mind, nagu oleksin psühhiaatriosakonna patsient, ja vastas, et kõik on juba avastatud.»

Edvinsson hakkas juba lahkudes ust enda järel kinni tõmbama, kui professor poetas selgituseks: «Anatoomias.» Ta avaldas, et kõrvalinstituudis avastati meetod ­signaalide ­mõõtmiseks individuaalsetes närviülekannetes, ja soovitas noormehel rääkida hoopis sealsete inimestega.

Edvinsson seadiski sammud kõrvalinstituuti, kus lõpuks sai jutule soome neurokirurgiga, kes ravis ja uuris hüdrotsefaaliat, mis on rahvakeeli vesipäisus. «Istusin maha ja ­hakkasime tööle. Nii see algas. Mu elus olid kolm asja: õpingud, uurimistöö, jalg- ja käsipall. On hea keha liikumas hoida, mitte vaid ruumis istuda.»

Ta ühines Malmös nädalavahetustel pallimänguvõistkondadega, jättes nendeks ­päevadeks muu kõrvale. «Tegin seda väga pikka aega. Olen mänginud ka kõrgemas liigas. ­Treeningul ­läheb südame löögisagedus 220ni – see on nagu süsteemi loputamine. Samuti sai kohtuda teiste inimestega. Üks nendest helistas just ükspäev ja rääkis, et ta tütrel on ajukasvaja, küsis, kas saaksin ta tütrega rääkida,» rääkis Edvinsson.

Kes on Lars Edvinsson?

• 2021. aastal Brain Prize’i (suurim neuroteaduse auhind kogu maailmas) auhinna võitja
• 2014–2019 Rahvusvahelise Peavaluseltsi president
• 2013– Euroopa Peavaluföderatsiooni juhatuse liige
• 2002– Rootsi Lundi ülikooli meditsiiniprofessor ja Lundi ülikoolihaigla sisemeditsiini vanemkonsultant
• 1985 – biomeditsiinikeskuse veresoonkonna uurimislabori direktor
• 1988 – Lundi ülikooli haigla sisehaiguste spetsialist
• 1988–1996 Lundi ülikooli õppejõud
• 1975 doktorikraad (Lundi ülikool)

Julge oletus

«Alguses ei olnud ma migreenist huvitatud. Tahtsin teha teadust: saada teada, kuidas autonoomsed ja sensoorsed närvid reguleerivad ajutegevust,» ütles Edvinsson.

Karolinska ülikoolist ­võeti aga koostöösooviga ühendust, kuna oli avastatud neuropeptiid VIP, mis esines para­sümpaatilistes närvikiududes. Peptiidi ­põhjal valmistati antikehad. ­«Sellele ­järgnes igal aastal uue ­peptiidi avastamine, mis seotud autonoomsete või sensoorsete närvidega.»

1982. aastal uuris grupp teadlasi San Diegos kaltsitoniini, mis on kilpnäärmehormoon, ja reguleerib veres kaltsiumitaset. Nad tuvastasid sellega seotud geeni ja järgmisel aastal tahtsid leida kaltsitoniinigeeni ka ajukoest. Sealt leiti oluline geen, aga see tootis kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (CGRP), millele loodi koostöös Edvinssoniga ka antikehad. «Mõtlesin, et see on fantastiline, väga huvitav.» Ta töötas uue leiu kallal usinalt, avastades ka migreenivaluga seotud trigeminovaskulaarse refleksi.

Talle tehti ettepanek kirjutada leidudest ülevaade ja suure teadusajakirja peatoimetaja ütles, et ta peaks ka veidi oma oletustest rääkima. «Spekuleerisin siis, et see peptiid on seotud migreeniga. 1985. aastal arvasid teised, et see on rumalus, aga ma jätkasin tööd.»

Kuidas väljendub migreen?

• Migreenile on iseloomulikud mõõdukad või väga tugevad peavaluhood koos kaasuvate sümptomitega.
• Tavapäraselt kirjeldatakse migreeni kui ühepoolset pulseerivat peavalu, aga see võib olla ka kahepoolne.
• Valule võivad eelneda eelsümptomid ehk aurad ning valuga kaasneda iiveldus, oksendamine, valgus- ja mürakartus.
• Migreeniepisoodi ajal ei ole inimene võimeline tavapäraseks tegevuseks (isegi trepist üles minek või rahulik jalutuskäik süvendab peavalu).

Allikas: peavalu.ee

Kui Edvinsson ​pärast üht konverentsiettekannet kohvi võtma läks, astus ligi noor Austraalias töötav neuroloog Peter Goads­by, kes soovis olla kõnealuse teadustööga seotud. Edvinsson pakkus välja, et ta võiks küsida Sydney haiglas oma ülemuselt, kas nad saaksid seal teha kliinilisi katseid. Roheline tuli saadud, hakati planeerima. Goadsby pidi hankima vajalikud load, Edvinsson välja töötama meetodi proovide analüüsimiseks.

Esimene uuring tehti kolmiknärvi neuralgiaga patsientidega, keda vaevab piinav valu peapiirkonnas. See oli uuritavaid painanud pikka aega, osal juhtudest 15 aastat, kõik rohud olid juba proovitud. Vereproovidest ilmnes, et neil vabanes strateegilistes kohtades CGRP ja peptiid, mida kutsutakse aineks P.

Seejärel uuriti migreenipatsiente, kes olid vastuvõtule tulnud just selle kaebusega. Nendelt võeti haiguse lähtekoha ligi­dalt samuti vereproov. Tuli välja, et neil vabanes ainult CGRP, aga mitte aine P. «See oli fantastiline leid, aga teised ei uskunud meid,» märkis Edvinsson.

Aasta hiljem tuli välja migreeniravim sumatriptaan, mida Edvinsson peab väga heaks rohuks ja mille ta katsetesse kaasas. Tulid uued migreenipatsiendid ja uuriti nende vereproove, aga sedapuhku rohkemate peptiidide suhtes.

Taas esines kogutud materjalis ainult CGRP, mis oli migreeni ajal vabanenud. «Andsime patsientidele rohtu ning kaks tundi hiljem oli migreen kadunud ja CGRP tase oli normaalne,» ütles Edvinsson. Ta esitas andmeid konverentsil Pariisis. Selle eestvedaja, kes uuris ise ainet P, ütles, et ei usu Edvinssoni andmeid. «Ta mõtles, et tema teooria oli ainus. Ütlesin, et ta eksib ja et oleme ainega P katseid ­teinud ja teame sellest kõike.»

Edvinsson sai aga auhinnaks 5000 franki hoopis enda tehtud plakati eest. «Tulin tagasi hotellituppa, kus ootas mu naine. Ütlesin, et vaata, võitsin esimese koha ja sain ka ­auhinnaraha. Ta vastas, et võrratu – tema ostis just kõige ilusama kleidi, mis maksis 5000 franki. Mis lihtsalt tuleb, see lihtsalt läheb,» muheles Edvinsson.

1990ndatel vaatlesid ­peaaegu kõik migreeniuurijad aine P ja selle blokaatorite mõju, ütles Edvinsson. Sellega seoses tehtud kliiniliste uuringute tulemused tulid välja 1999. aastal – selgus, et sel pole ­migreenipatsientidele mitte mingit efekti.

2000. aastal võtsid Edvinssoniga ühendust kahe ravimifirma esindajad. Nad olid pettunud, et nende eelnevad uuringud olid luhtunud, ja lootsid, et ehk on iva Edvinssoni uuringutes.

Hakati välja töötama spetsiifilist ravimit, CGRP-­retseptori blokaatorit. «Aitasin neid, tegime osa tööst koos. Esialgu oli ravim ainult infusiooni kujul ja sel oli fantastiline efekt.» Projekt ei jõudnud aga lõpliku teostuseni.

Hoopis teine elu

Teine firma tegi oma ravimi ja heade uuringutulemuste auks paluti Edvissonil poseerida Philadelphias Sylvester Stallone’i ­tegelase Rocky kuju kõrval.

Mõni kuu hiljem projekt ­peatati, kuna ravimiamet oli ­palunud teha kolmekuulise kliinilise uuringu kahe tabletiga päevas, mille peale tõusis mõnel patsiendil maksaensüümide tase.

Esimesed antikehad kiideti heaks 2018. aastal. Praeguseks on heakskiidu saanud näiteks fremanezumab, galkanezumab ja erenumab. Tööpõhimõte on, et need kas liituvad CGRga, nii et peptiid ei saa kinnituda selleks mõeldud kohale, või hõivatakse kohe retseptor, nii et CGRP ei saa sinna maanduda ega muude reaktsioonide ahel järgneda. «Fantastilised tulemused. Annan neid täna oma patsientidele ja neil algab uus elu pärast 30 aastat migreeni käes kannatamist,» ütles Edvinsson.

Ta meenutas, kuidas Stockholmis tuli patsiendiorganisatsiooni esindaja ta juurde ja kallistas teda, lausudes: «Miks sa ei võinud seda juba varem valmis saada?! Nüüd olen juba nii vana!»

«Patsientidel on nii head tulemused. Nad räägivad, kuidas lähevad koju ja ütlevad lastele, et järgmisel nädalal minnakse ­tivolisse. Lapsed on seepeale üllatunud, sest emal on ju igal nädalavahetusel peavalu, ta oksendab ja tuba on pime, peab minema isaga. See on uus elu,» rääkis Edvinsson.

Millist kahju põhjustab migreen ühiskonnas?

• Migreen esineb 15 protsendil elanikkonnast, olles kõige sagedasem ­neuroloogiline häire alla 50-aastastel inimestel.
• Migreeni esinemissagedus on kõige suurem aktiivses ja viljakas eas, ­vanuses 30–39 aastat.
• Migreenihoogudega kaasneb raske funktsioneerimishäire, sellest tingituna on Maailma Terviseorganisatsioon klassifitseerinud raske migreeni üheks enim puuet põhjustavaks haiguseks koos tetrapleegia, dementsuse ja psühhoosiga.
• Olenevalt hoogude sagedusest jaguneb migreen episoodiliseks ja krooniliseks migreeniks, mida esineb seitsmel-kaheksal protsendil migreenipatsientidest.
• Kroonilise migreeni puhul esineb patsiendil kaheksa või rohkem migreenipäeva kuus ja 16 või rohkem peavalupäeva kuus.
• Krooniline migreen tekitab sageli unehäireid, depressiooni ja ärevust.
• Raske migreen kahjustab oluliselt inimese emotsionaalseid, tööalaseid ja sotsiaalseid eluvaldkondi, sealhulgas hariduse omandamist, pereloomist, karjääri, suhteid ja ühiskonnas osalemist, tuues sageli kaasa sotsiaalse eraldatuse.
• Migreeni finantsmajanduslik mõju on suurte tagajärgedega: migreen on kõige rohkem puuet põhjustavatest haigustest maailmas esimesel kohal kõige produktiivsemas eas vanusegrupis (15–49 aastat).
• Allikad: Maailma Terviseorganisatsioon, Lancet, Headache Pain, Headache

Ebavõrdsed võimalused

«Järgmisel aastal tuleb ravim ka tablettides,» lisas Edvinsson.

Teadlane nentis, et nagu uudsete ravimitega ikka, on probleem nende hind ja tervishoiusüsteemide aeglane reageerimine uute ravimite kasutuselevõtul. «Kui kirjutatakse retsepte, siis lähevad need maha eelarvest. Kui inimesed astuvad aga ise esile, suhtlevad ja harivad seadusetegijaid ja ametnikke, selgitavad sotsiaalmajanduslikku kasulikkust, võivad asjad ehk kiiremini laabuda. Ravim maksab, aga vastukaaluks saavad patsiendid käia tööl, ei pea sealt puuduma ega haiguslehte võtma, saavad maksta makse. Kui neid kõrvutada, on see puhas võit.

See on ebavõrdsus, eriti naiste jaoks,» lisas Edvinsson, viidates suuremale naissoost migreenipatsientide hulgale. Taanis on näiteks otsustatud, et uut antikeharavimit saab ainult 500 patsienti. «Kui Taani peavalukeskusesse tuleb uus kroonilise migreeniga patsient, siis ta ei saa ravimit enne, kui keegi sureb. Kui see patsient tuleb aga Malmösse või Lundi, kus ma ta üle vaatan, saan talle välja kirjutada ravimi, mille eest ta peab maksma omast taskust. See on aastas 5000 eurot. Nad maksavad, olles siis probleemist vabad, aga selleks peab olema rikas. Kui oled vaene, on see järjekordne ebavõrdsuse väljendus.»