6,7 miljonit inimest USAs on ohustatud geneetilisest Alzheimeri tõvest – palju neid Eestis on?

Alzheimeri teke lähtub geneetikast palju enam, kui on seni arvatud. Foto: Shutterstock

Geneetilise Alzheimeri tõve (AD) uurimisel tehti üllatav avastus. Hiljutine uuring paljastas, et peaaegu kõik inimesed, kes kannavad kahte eksemplari APOE4 geenist, ilmutavad 65-aastaseks saades sellest aju laastavast haigusest selgeid märke. See tõendab, et APOE4 geen võib olla mitte ainult riskitegur, vaid haiguse iseseisev geneetiline vorm, mis võib mõjutada kuni 10 miljonit ameeriklast ja üle 200 miljoni inimese maailmas. Eestis tähendaks see vähemalt 30 000 inimest, kel selline kurvalt kindel saatus ette antud.

«See geen on olnud teada üle 30 aasta ja on seostatud suurenenud riskiga Alzheimeri tõve tekkeks,» ütles dr Juan Fortea, kes on mäluüksuse juhataja neuroloogiateenistuses Sant Pau uurimisinstituudis Barcelonas, Hispaanias. «Kuid nüüd teame, et peaaegu kõik inimesed, kellel on see geen duplitseeritud lähevad üsna kindlalt Alzheimeri rajale. See on oluline, kuna nad moodustavad elanikkonnast kaks kuni kolm protsenti.»

Kui meeskonna põhjalik uuring peegeldab laiemat elanikkonda, siis see kaks kuni kolm protsenti on 6,62 kuni 9,93 miljonit ameeriklast. Ja kõik sõltub geneetilisest loositulemusest, mille korral päritakse mõlemad APOE geenitüübid mõlemalt vanemalt.

On kolm APOE geeni vormi, mis kodeerivad apolipoproteiin E valku, mis on oluline mehhanism lipoproteiinide moodustamiseks, mis transpordivad tervislikku, hädavajalikku kolesterooli vereringes. Kolmest levinud APOE vormist – e2, e3 ja e4 – on igaüks erinev geenivariat, millel on erinev risk Alzheimeri tõve tekkeks. Spektri ühes otsas on e2, mis vähendab haiguse tekkimise riski, keskel on kõige levinum e3, mis ei mõjuta haiguse levikut, ja siis e4, mida on nii palju Alzheimeriga seostatud, et seda tuntaksegi rahvakeeli kui «Alzheimeri geeni».

Kuulus näitleja Chris Hemsworth paljastas 2022. aastal, et on päranduseks saanud kaks «Alzheimeri geeni» APOE4 eksemplari – see tõstis oluliselt teadlikkust geenimõjudest haiguse tekkimise tõenäosusele.

On arvatud, et ühe APOE4 geenivariandi pärimine suurendab Alzheimeri tekkimise riski umbes 15-20 protsendi võrra, võrreldes elanikkonna üldise riskiga, mis on 10-15 protsenti. Kaks e4 alleeli eksemplari – mis moodustavad homosügootse APOE4 variandi – tõstsid hinnanguliselt Alzheimeri tekkimise võimalust 75-aastaseks saamisel kuni 35 protsendini.

Kuid Sant Pau uurimisinstituudi teadlased dr Fortea juhtimisel on leidnud, et peaaegu kõigil APOE4 homosügootidel ilmnesid Alzheimeri patoloogia ja kõrged haiguse biomarkerite tasemed juba 55-aastaselt. 65-aastaselt olid enam kui 95 protsendil APOE4 homosügootidest tserebrospinaalvedelikus «ebanormaalsed» beeta-amüloidi tasemed, mis on varajane Alzheimeri diagnoosimise mõõdupuu. Ja 75 protsenti neist andis positiivse tulemuse amüloidi skaneerimisel, näidates naastude kuhjumist.

Need leiud tulid välja pärast seda, kui teadlased hindasid kliinilisi, patoloogilisi ja biomarkerite muutusi, mis on ilmnenud inimeste ajus, kellel on APOE4 homosügootsus. Andmed koguti 3297 ajudoonorilt, sealhulgas 273 APOE4 homosügoodilt patoloogiliseks uurimiseks ja 10 039 inimeselt viiest suurest Euroopa ja USA isikute valimist kliinilisteks ja biomarkerite analüüsiks, sealhulgas 519-lt APOE4 homosügoodilt.

Kuna peaaegu kõigil APOE4 homosügootidel ilmnes haiguse patoloogia ja biomarkerite pea täielik avaldumine, usuvad teadlased nüüd, et see variant on mitte ainult tõsine riskitegur, vaid ka Alzheimeri ühe tüübi juurpõhjus.

«Meie töö näitas, et APOE4 homosügoodid vastavad geneetiliselt määratud Alzheimeri kolmele põhitunnusele, nimelt peaaegu täielikule avaldumisele geenivariantide kandjate hulgas, sümptomite tekkimise ennustatavusele ja biomarkerite ning kliiniliste muutuste prognoositavale järjestusele,» märkisid uurijad oma artiklis.

Ilmnes, et inimestel, kellel on paaris APOE4 variandid, oli ajus «kleepuvaid» naaste – sisuliselt Alzheimeri tunnuseid – 55-aastaseks saamise ajaks palju rohkem kui nendel, kellel oli üks APOE4 ja üks «neutraalne» APOE3 variant. Ja neil, kellel tekkisid Alzheimeri sümptomid, oli kognitiivne langus ilmne 65-aastaselt, kuni kümme aastat varem kui teiste APOE kombinatsioonidega inimestel, kellel haigus välja arenes.

Uurijad leidsid ka, et APOE4-homosügootidel oli sarnane haiguse jäljend teiste tuntud geneetiliste Alzheimeri tüüpidega. Praegu on vähem kui üks protsent Alzheimeri juhtudest üksnes geneetiliselt põhjendatud ja põhjustatud väga haruldastest mutatsioonidest APP, PSEN1 ja PSEN2, mis peaaegu alati viivad varajase algusega Alzheimeri tõveni (autosomaalne dominantne AD).

Kuigi naistel areneb elu jooksul Alzheimer kaks korda suurema tõenäosusega kui meestel, leidsid teadlased, et APOE4 homosügootide kohordis ei esinenud soo põhjal diskrimineerimist.

Enamikku Alzheimeri juhtudest on seni arvatud tekkivat erinevate riskitegurite koondumisest, mis sõltuvad APOE geenidest ning elustiilist, keskkonna- ja muudest mõjutajatest, mis käivitavad ajus tagasikäigu. Kuid teadlased ütlevad, et nende tulemused näitavad, et APOE4 homosügootsus pole lihtsalt riskitegur, vaid omab kõiki bioloogilisi tunnuseid, mis on päritud Alzheimeri tüübist.

«See uuring pakub terviklikke tõendeid, et APOE4 homosügootidel esineb geneetiliselt määratud Alzheimer, sarnaselt ADAD-ile ja Downi sündroomiga seotud Alzheimeri tõvele (DSAD),» kirjutasid uurijad.

«Haiguse ümbermõtestamine on sarnane sellele, mida me Sant Pau's Downi sündroomiga paar aastat tagasi tegime, mida samuti ei peetud geneetiliselt määratud Alzheimeri tõve vormiks,» märkis Fortea.

Uurijad loodavad, et nende potentsiaalselt väga tähtis uuring viib nüüd kliiniliste katsete, uute ravimeetodite ja personaalmeditsiini ja ennetusmeetmete väljatöötamiseni, et leevendada haiguse bioloogiat APOE4 paari kandjatel.

«Andmed näitavad selgelt, et kahe APOE4 geenivariandi omamine suurendab mitte ainult riski, vaid kiirendab ka Alzheimeri tõve tekkimist, rõhutades vajadust spetsiifiliste ennetusstrateegiate järele,» ütles dr Alberto Lleo, haigla dementsuse neurobioloogia rühma teadur.

«Leiud rõhutavad vajadust jälgida APOE4 homosügoote varases eas ennetava sekkumise jaoks,» lisas uuringu teine uurija dr Victor Montal.

Uuring avaldati ajakirjas Nature. 

Allikas: Sant Pau uurimisinstituut