/nginx/o/2024/06/24/16176704t1h93c7.jpg)
Neurodegeneratiivsed haigused, nagu Alzheimer ja Parkinsoni tõbi, arenevad välja geneetiliste ja keskkonnategurite koosmõjul. Uuringud sääraste haiguste neurodegeneratsiooni mehhanismide kohta võivad aidata välja töötada tõhusamaid ravi- ja ennetusstrateegiaid.
Zürichi ülikooli ja Karolinska ülikoolihaigla teadlased viisid hiirtega läbi uuringu, et paremini mõista NG2 gliiarakkude rolli prioonidest põhjustatud neurodegeneratsioonis. Prioonhaigused on neurodegeneratiivsed haigused, kus neurotoksilisust põhjustab valkude, prioonide, ebanormaalne kuhjumine.
Ajakirjas Nature Neuroscience avaldatud tulemused näitavad, et NG2 gliiarakud kaitsevad prioonide kuhjumisest tingitud neurotoksilisuse ja neurodegeneratsiooni eest. Samuti annavad tulemused ülevaate mehhanismidest, mille abil need rakud võivad neurodegeneratsiooni leevendada.
«Uurides kesknärvisüsteemi põletiku regulatsioonimehhanisme, on mind pikka aega huvitanud NG2 gliiarakud,» ütles uuringu kaasautor Yingjun Liu Medical Xpressile. «Teame, et immuunsüsteem on meie keha oluline kaitsemehhanism infektsioonide ja haiguste vastu. Siiski tuleb seda rangelt kontrollida, kuna liiga tugev immuunvastus võib kahjustada normaalseid kudesid.»
Spetsialiseerunud rakutüübid aitavad organites kiiresti vabaneda põletikust pärast patogeenide või kahjustatud kudede kõrvaldamist. Üllatavalt ei olnud neuroteadlased tuvastanud sarnaseid rakke kesknärvisüsteemis, hoolimata neuronite tundlikkusest neuroinflammatsiooni käigus vabanevatele immuunmolekulidele.
«Kahtlustasin, et NG2 gliia võib olla selline rakutüüp, kuna need suudavad reageerida immuunstimulatsioonidele sama kiiresti kui klassikalised immuunrakud kesknärvisüsteemis, nagu mikrogliia, kuid ei vabasta põletikuvastaseid aineid,» ütles Liu. «Varasemad uuringud olid täheldanud NG2 gliia võimalikke muutusi mitmesuguste neuroloogiliste haigustega patsientide ajudes, kuid nende mõju haiguse progresseerumisele oli ebaselge.»
Kesknärvisüsteemi neurotoksilisuse eest kaitsvate NG2 gliiarakkude eripärade tuvastamine võib aidata välja töötada uusi terapeutilisi sekkumisi haiguste raviks või ennetamiseks.
Aastaid tagasi avastas Liu, et NG2 gliiarakud mängivad olulist rolli terve aju mikrogliia homöostaatilise seisundi säilitamises. Käesolevas uuringus uuriti nende rolli patoloogilistes tingimustes, manipuleerides neid prioonhaiguste kontekstis, mis on surmavad ajuhaigused.
Prioonid on looduslikult esinevad valgud, mis jagavad sama aminohappelist järjestust teatud normaalsete ajus rohkesti esinevate valkudega. See tähendab, et prioonid ja teatud «normaalsed» valgud on kodeeritud samade DNA lõikudega inimgenoomis.
«Prioonid on aga kolmemõõtmeliselt valesti volditud võrreldes nende normaalsete vastetega ning suudavad muuta oma normaalseid vasteid patoloogilisteks vormideks,» selgitas Liu. «Paljud ajahaigused, sealhulgas väga levinud haigused nagu Alzheimeri tõbi, on põhjustatud sarnastest patogeneetilistest mehhanismidest. Katsetes jäljendasime prioonhaigusi kahe eksperimentaalse süsteemi abil.»
Esimeses katses puutusid ajuproovid, mida hoiti inkubaatoris elusana, kokku prioonidega. Nädalate jooksul põhjustasid prioonid patoloogilisi muutusi, mis sarnanesid nende muutustega, mida täheldati patsientide ajudes.
Teises katses puutusid hiired kokku prioonidega, põhjustades «haiguse», mis sarnanes inimeste prioonhaigustega.
«Elimineerisime NG2 gliiarakud mõlemast mudelist (ajulõigud ja hiired) ning võrdlesime neid mudelitega, kus NG2 gliiarakud olid terved, uurides haiguse arengut,» ütles Liu. «Leidsime, et haiguse protsessid, eriti neuronite surm pärast prioonidega kokkupuudet, kiirenesid, kui NG2 gliiarakud puudusid, mis viitab sellele, et need rakud kaitsevad meid haiguse eest.»
Teadlased viisid läbi ka analüüse oma leidude täiendavaks valideerimiseks, eemaldades NG2 gliiarakud nii kudedest kui hiirtest. Nad avastasid, et nende rakkude eemaldamine suurendas mikrogliia bioloogilist protsessi, mis vastutab lipiidmolekuli prostaglandiin E2 tootmise eest.
«Oluline on märkida, et varasemad uuringud on leidnud, et prostaglandiin E2 tase oli kõrgem prioonhaigustega patsientide ajudes, kuigi selle taseme seos haiguse progresseerumisega oli ebaselge,» ütles Liu. «Seetõttu uurisime, kuidas prostaglandiin E2 tootmise suurenemine pärast NG2 gliiarakkude eemaldamist prioonhaiguste mudelites võib olla seotud neuronite surma suurenemisega.»
Teadlased leidsid, et prostaglandiin E2 võib seonduda valgu EP4-ga neuronite pinnal, alustades toksilist signaalprotsessi, mis lõpuks tapab neuronid ja häirib aju normaalset funktsioneerimist.
«Kokkuvõttes leidsime, et NG2 gliiarakud on prioonhaiguste korral kaitsvad,» ütles Liu. «Samuti leidsime, et NG2 gliiarakud toimivad prostaglandiin E2 biosünteesi pärssijatena mikrogliia rakkudes. Kolmandaks avastasime, et prostaglandiin E2 liigne tootmine ajus suurendab neuronite surmamist prioonide poolt, seondudes EP4 retseptoriga neuronite pinnal.»
Liu loodab tuvastada ka kasulikud lahendused, mis aitaksid näiteks suurendada NG2 gliiarakkude kasulikku mõju aju haigestumise puhul.
/nginx/o/2022/03/09/14417220t1hd013.png)