Maomürgi vastu võib aidata see laialt levinud ravim

Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) on kuulutanud maohammustuse A-kategooria tähelepanuta jäetud troopiliseks haiguseks. Foto: Pixabay

Igal aastal hammustavad maod kogu maailmas umbes 1,8 miljonit inimest. Neist kuni 138 000 sureb ja veel 400 000 jääb püsivate kahjustuste tõttu tekkiva puude tõttu töövõimetuks.

Paljude kobramürkide kudesid kahjustav toime ei allu praegustele vastumürkidele. Uuringud on näidanud, et odavaid ja kergesti kättesaadavaid verevedeldajaid saab ümberdefineerida nende mürkide vastumürkidena.

CRISPR geenitehnoloogia abil õppisime, kuidas need mürgid meie rakke ründavad ja avastasime, et heparinoidideks nimetatavad ravimid suudavad kaitsta kudesid mürgi eest. Uurimistulemused on nüüd avaldatud ajakirjas Science Translational Medicine. Tegemist on verevedeldajatega, mis aitavad maomürgi toimega, mis sageli on täpselt vastupidine.

Maohammustused on tõsine probleem

Maomürgid koosnevad paljudest erinevatest ühenditest. Üldiselt sihivad nad südant, närvisüsteemi või kudet kokkupuute kohas (näiteks nahk ja lihased).

Paljud uuringud keskenduvad arusaadavalt kõige surmavamatele mürkidele. Seetõttu on vähem surmavad, kuid siiski pikaajalisi probleeme põhjustavad mürgid – nagu kobramürgid – saanud vähem tähelepanu.

Piirkondades, kus elavad kobrad, võivad tõsised maohammustused põhjustada elumuutvaid vigastusi ja elatusvahendite kaotust. Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) on kuulutanud maohammustuse A-kategooria tähelepanuta jäetud troopiliseks haiguseks ja loodab 2030. aastaks vähendada maohammustuste arvu poole võrra.

Praegused ravimeetodid ja nende piirangud

Ainus praegune maohammustuste ravi on vastumürk, mida valmistatakse loomade kokkupuutel väikeste mürgikogustega ja nende toodetud antikehade kogumise teel.

Vastumürgid päästavad elusid, kuid neil on mitmeid puudusi. Igaüks neist on spetsiifiline ühe või enama maoliigi suhtes, nad on äärmiselt kallid (kui neid üldse saadaval on), vajavad külmsäilitust ja neid tuleb manustada süstimise teel haiglas.

Veelgi enam, vastumürgid ei suuda ära hoida lokaalset koekahjustust, peamiselt seetõttu, et vastumürkide antikehad on liiga suured, et jõuda perifeersetesse kudedesse, nagu jäsemed.

Kuidas kobramürk tapab rakke

Meie meeskond – Sydney Ülikoolis Austraalias, Liverpooli Troopilise Meditsiini Koolis Ühendkuningriigis ja Instituto Clodomiro Picado Costa Ricas – asus otsima teisi võimalusi maohammustuste raviks.

Esmalt sooviti mõista, kuidas need mürgid töötavad. Uuringuid alustati kobrade mürkidega, kes elavad Aafrikas ja Lõuna-Aasias.

Uurimise alla võeti Aafrika sülitava kobra mürk, mis on teadaolevalt kudede kahjustaja, ja viidi läbi kogugenoomi CRISPR sõeluuring.

Seejärel võeti suurel hulgal inimrakke ja kasutati CRISPR-geenimuutmistehnoloogiat, et igas rakus üks erinev geen kogu inimese genoomis välja lülitada. CRISPR-tehnoloogia kasutab erilist ensüümi, et eemaldada või muuta rakus kindlaid DNA osi.

Seejärel viidi kõik rakud kokku kobra mürgiga ning jälgisime, millised rakud ellu jäid ja millised surid.

Ellu jäänud rakud pidid olema ilma sellest, mida mürk vajab meile kahju tekitamiseks, nii et oli võimalik kiiresti kindlaks teha, mis need omadused olid.

Uuringu tulemusel leitigi, et erinevate kobrade mürgid vajavad inimese rakkude tapmiseks kindlaid ensüüme. Need ensüümid vastutavad pikkade suhkrumolekulide, nagu heparaan ja hepariin sulfaat, moodustamise eest.

Heparaan sulfaat asub inimeste ja loomade rakkude pinnal. Hepariin sulfaat vabastatakse meie rakkudest, kui immuunsüsteem reageerib ohule.

Nende molekulide olulisus oli intuitiivselt mõistetav. Maomürgid on evolutsioonis arenenud koos oma sihtmärkidega ning heparaan ja hepariin on evolutsiooni käigus vähe muutunud. Seega on mürgid võtnud kasutusele midagi loomade füsioloogiale omast, et kahju tekitada.

Kuidas hepariini peibutusvahendid koekahjustusi vähendavad

Hepariini on verevedeldajana kasutatud peaaegu 100 aastat.

Seda ravimit testiti inimrakkudel, et näha, kas vaba hepariini süsteemiga üleujutamine võiks toimida mürgi jaoks petuobjektina. See toimis ja mürgid ei põhjustanud enam rakkude surma, isegi kui hepariin lisati rakkudele pärast mürki.

Hepariini testiti ka Aasia kobramürkide vastu ja see avaldas sama kaitsvat toimet. Samuti näitasid teadlased, et väiksema sünteetilise hepariini versiooni, mida nimetatakse tinsapariiniks, süstimine võib vähendada koekahjustusi hiirtel kunstliku «maohammustuse» korral.

Et välja selgitada, kuidas hepariin mürki blokeerib, jagati mürgid põhikomponentideks. Leiti, et hepariin pärsib tsütotoksilisi mürgikomponente, mis on koekahjustuste peamine põhjus. Seni polnud teadaolevaid ravimeid, mis nende toksiinide vastu töötaksid. Järgmine samm ongi testida hepariini toimet inimestele.

Edasised sammud ja odavamad ravivõimalused

Eesmärgiks on luua maohammustuse raviseade, mis sisaldab hepariinilaadseid ravimeid, mida nimetatakse heparinoidideks, mis oleksid sarnased EpiPen adrenaliini-süstlale, mida kannavad sageli inimesed, kes on tõsiste allergiliste reaktsioonide riskis. Need seadmed võiksid olla jaotatud inimestele, kellel on suur kobrahammustuste risk.

Heparinoidid on juba odavad olulised ravimid, mida kasutatakse verehüübe ennetamiseks. USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on need heaks kiitnud inimeste iseseisvaks manustamiseks, mis võib vähendada aega, mis kulub ravimi turuletoomiseks. Heparinoidid on ka toatemperatuuril stabiilsed, mis tähendab, et ravimid võivad olla kaugemates piirkondades paremini kättesaadavad ja kiiremini tarnitavad.

Teised uuringud on samuti kinnitanud ravimite nö ümberprofileerimise kasulikkust maohammustuste ravis. Need ravimite kombinatsioonid võivad tähendada uut ajastut maomürkide ravis, mis ei tugine ainult kallitele vastumürkidele.

Samas laboris on varem kasutanud CRISPR sõeluuringut, et uurida karp-meduusi (box jellyfish) mürki ja praegu uuritakse seal ka teisi mürke, mis kodukohtades ette võivad tulla, alates lihakärbsest (bluebottle) kuni erinevate mürkmadudeni. Selline sõeluuringu tehnika võimaldab avastada hulgaliselt teavet mürkide ja nende toimimise kohta. See on alles algus, kuid on juba leitud, et paljud mürgid tuginevad kattuvatele sihtmärkidele, et meie rakkudele kinnituda. Kogu see uurimistöö aitab kaasa ambitsioonikamale eesmärgile: luua universaalseid vastumürke.

Allikas: The Conversation