/nginx/o/2022/03/09/14417220t1hd013.png)
/nginx/o/2021/12/15/14262430t1h3be5.jpg)
Värskest Eesti geeniteadlaste osalusel valminud uuringust selgub, et osteartroosi võib olla võimalik ravida enam kui 500 ravimiga, mida praegu kasutatakse hoopis teiste haiguste raviks.
Osteoartroos on liigesehaigus, mis 2050. aastaks vaevab üle maailma hinnanguliselt kuni miljardit inimest. Värskest Eesti geeniteadlaste osalusel valminud uuringust selgub, et paljude inimeste igapäevast toimetulekut raskendavat haigust saaks tõenäoliselt ravida sadade teiste juba kasutusel olevate ravimitega.
Osteoartroos hõlmab peamiselt põlve-, puusa-, labakäe- ja selgroo liigeseid ning selle tekkes on olulised nii keskkond ja elustiil (näiteks ülekaal, madal füüsiline aktiivsus, ebatervislik toitumine) kui ka geneetilised tegurid. Seda haigust põdevaid inimesi on palju ka Eestis, mistõttu on sellest tingitud toimetulekuraskused, töövõime vähenemine ja ravi ühiskonnale suureks koormaks.
Genoomika instituudi ortogenoomika teaduri ja uuringu ühe autori Ene Reimanni sõnul on praeguseks teada, et osteoartroos on madala põletikulise komponendiga enamasti aeglaselt progresseeruv haigus. Selle käigus kahjustuvad erinevad liigese koed – kõhr kulub, luu muutub tihedamaks, sünoviaalmembraan on põletikus ja pakseneb, kõõlused ja sidemed muutuvad ebastabiilseks. Samas ei tunta siiani täpseid osteoartroosi tekke ja progresseerumise mehhanisme, mistõttu on raske välja arendada ka ravistrateegiaid.
Tuhanded liigesevahetuse operatsioonid aastas
Osteoartroosi sümptomeid nagu valu ja liigese jäikus saab leevendada erinevate ravimite ja harjutustega, samas on ainuke teadaolev ravi kirurgiline – kulunud liiges asendatakse proteesiga. 2021. aastal avaldatud Eesti Tervisekassa (toona veel Eesti Haigekassa) raporti kohaselt tehti ainuüksi Eestis vahemikus 2017–2019 ligikaudu 10 000 endoproteesimist, millest 83 protsendi puhul olid põhjuseks osteoartroosist tingitud liigese kahjustused.
Keskmiselt oli nimetatud perioodil ühe raviteekonna kulu 6496 eurot, ent esines juhte, kus maksumus ületas 47 000 eurot. «On oluline mainida, et üle 50 000-eurosed juhud jäeti statistikast üldse välja, samuti ei ole siia arvestatud ei operatsioonieelseid ega ka taastusravi kulusid,» tõdes Reimann. «Seega on ilmselge, et tänaseks on tekkinud karjuv vajadus ravivõimaluste järele, mis suudaks osteoartroosi ennetada, aeglustada ja ravida.»
Geeniuuringud pakuvad võimalikku lahendust
Üks praeguseks juba laialdaselt kasutatav meetod võimalike ravimite leidmiseks on uurida inimese geene – täpsemalt haigete ning tervete inimeste geenide erinevusi. Ka selles uuringus kasutati ülegenoomseid assotsiatsioonianalüüse, kus võrreldi osteoartroosi diagnoosiga inimeste geenivariante haigusest puutumata inimeste geenivariantidega. Analüüsiti nii enamlevinud põlve- ja puusaliigese artroosi kui ka vähem levinud labakäe liigeste artroosi, kokku üksteist erinevat osteoartroosi alagruppi.
Selleks kaasati kokku üle 87 kohordi koondstatistikud ja tehti ülegenoomsete assotsiatsioonianalüüside metaanalüüsid kuni pea kahe miljoni uuritava andmetega, millest ligikaudu kümme protsenti olid Eesti geenivaramu geenidoonorite andmed. Uuringu kaasautor Ene Reimann rõhutab, et see on tänaseks kõige suurema uuritavate hulgaga ehk suurima arvutusliku võimsusega osteoartroosi ülegenoomne assotsiatsioonianalüüs. Saadud tulemuste tõlgendamiseks kasutati erinevaid funktsionaalse genoomika meetodeid ehk kaasati ka erinevatest liigese kudedest saadud geenide ja valkude hulga andmeid.
Ligi tuhat seost liigesehaiguste ja geenide vahel
Uuringu tulemusena tuvastati pea tuhat seost inimese geenivariantide ja erinevaid liigeseid hõlmavate osteoartroosi alatüüpide vahel ning neist ligikaudu pooled leiud olid uued. Kasutades analüüsides veel muid andmekihte (näiteks geenide ja valkude tase erinevates kudedes) tuvastati kokku 700 efektorgeeni ehk geeni, mis võiksid osaleda osteoartroosi patogeneesis. Kümme protsenti neist geenidest kodeerivad valke, mis on juba kasutusel olevate ravimite sihtmärgid.
«See tähendab, et juba heakskiidetud ravimid – praegusel juhul on neid ligikaudu 500, mida muidu kasutatakse muude haiguste ravimisel – võiksid olla potentsiaalsed ravimid ka osteoartroosi puhul,» selgitas Reimann tulemuste olulisust. Näiteks tõsteti uuringus esile erinevaid osteoporoosi, sidekoe häirete, valu, põletiku, südamelihase infarkti, tromboosi, kasvajate ja aneemia ravis kasutatavaid ravimeid. Reimann nendib, et samas võib mõne ravimi puhul olla efekt ka vastupidine ja nende pikemaajaline kasutamine hoopis soodustab osteoartroosi teket või progressiooni.
Reimanni sõnul võiks uuringus avastatud seosed osteoartroosi ravimite kasutuselevõttu ka lihtsustada. «On teada, et ravimisihtmärgid (valgud), mille puhul on leitud ka geneetilised tõendid, läbivad suurema tõenäosusega kliiniliste uuringute erinevad etapid ja saavad heakskiidu,» ütles Reimann. Tema sõnul on rõõmustav, et osa esile tõusnud potentsiaalsete ravimite puhul tehaksegi juba kliinilisi uuringuid, et näha nende mõju osteoartroosi patsientidele.
Kuigi kõnealune uuring on seni tehtud osteoartroosi ülegenoomsetest assotsiatsiooni uuringutest kõige võimsam ja andis uusi teadmisi, mille kallal edasi töötada, on sellel ka mõned kitsaskohad. Peamine neist on, et sellesse uuringusse kaasatud inimestest on 87 protsenti Euroopa päritolu. Seetõttu ei pruugi saadud tulemused laieneda muu päritoluga inimestele. Haiguse paremaks mõistmiseks on uurimistöö autorite sõnul vaja tulevikus teha analüüse, kuhu kaasatakse rohkem just mitte europiidset päritolu inimesi.
Eakate inimeste haigus
Uuringu käigus leiti ka huvitavaid seoseid osteoartroosi ja erinevate bioloogiliste protsesside ja üksuste vahel, nagu näiteks inimese bioloogiline kell, närvirakkude ümber asuvate gliiarakkude ja erinevate signaalvalkude ja molekulide toimimine ning rakuvälise maatriksi ülesehitus. Enamikku neist on juba varasemates teadustöödes osteoartroosiga seostatud. Samas on tsirkadiaanse kella geneetiline seostamine osteoartroosiga esmakordne. Tsirkadiaanrütm on loomulik sisemine protsess, mis reguleerib une-ärkvelolekutsüklit ja kordub umbes iga 24 tunni järel.
Varasemate teadmiste põhjal saab järeldada, et tsirkadiaanrütmi häired võiksid soodustada koe vananemist ja pärssida liigese kudede taastumist. Samuti võivad vanusest tulenevad unerütmi muutused soodustada liigeste jäikust ja valu tajumist ning tundlikkust, samuti ravimite toimet. Need infokillud klapivad kõik teadmisega, et osteoartroos on pigem vanema ea haigus – eelpool mainitud raporti järgi on Eestis patsiendi keskmine vanus endoproteesimise päeval 70 aastat.
Tulemuste kokkuvõtteks ütles Reimann, et suuremahulised ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud koos funktsionaalse genoomika analüüsidega aitavad meil mõista haiguste teket ja olemust. Samuti annavad need sisendi ravistrateegiate väljatöötamiseks ja võimaldavad tulevikus saavutada ka iga haigusjuhu puhul personaalset lähenemist.